藥物的結(jié)晶基本上屬于分子間力形成的分子晶體,藥物分子在晶格(crystallatt-tice)內(nèi)排列形式?jīng)Q定了藥物晶型。
不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。藥物多晶型現(xiàn)象已日益成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制和新藥研究不可缺少的重要組成部分。1
2020年7月2日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于發(fā)布2020年版《中華人民共和國藥典》的公告（2020年 第78號）”，明確新版藥典于2020年12月30日起實(shí)施。新版藥典更具科學(xué)性和規(guī)范性，增訂《9603預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，修訂《0981 結(jié)晶性檢查法》。
面對新版藥典標(biāo)準(zhǔn)變化，島津積極反饋，針對新修訂標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容進(jìn)行了解讀，并制定符合通則要求的應(yīng)對方案，助力廣大用戶從容應(yīng)對新標(biāo)準(zhǔn)。
增修訂變化
總論
增加文字描述：如適用，可采用其他方法。
解讀：《9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》提到晶型控制也可使用紅外光譜法和拉曼光譜法等。
第一法（偏光顯微鏡法）
增加文字描述：利用晶體對光的基本特性可實(shí)現(xiàn)固態(tài)物質(zhì)的結(jié)晶性檢查
第二法（粉末X射線衍射法）
增加晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在衍生特征圖譜（衍射峰位置、強(qiáng)度）差異
增加了第三法“差示掃描量熱法”
結(jié)晶性檢查：結(jié)晶態(tài)，尖銳狀吸熱峰；非結(jié)晶態(tài)，彌散狀（或無吸熱峰）
晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在吸熱峰位置差異
結(jié)晶性檢查項(xiàng)目在輔料指導(dǎo)原則中收載情況
《9603預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》在“檢查”提到：應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的晶型變化。晶型變化包括結(jié)晶狀態(tài)和晶型種類變化。“穩(wěn)定性研究”部分提到：共處理輔料還需關(guān)注晶型（如有）與雜質(zhì)等的變化情況。
《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》公示稿中結(jié)晶性研究項(xiàng)目在各類輔料功能性相關(guān)指標(biāo)收載情況如下表：
結(jié)晶性檢查方法選擇
產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)收載：甘氨雙唑鈉、頭孢丙烯、頭孢地尼等31個(gè)品種標(biāo)準(zhǔn)【檢查】項(xiàng)下收載“結(jié)晶性”項(xiàng)目，要求按照0981通則執(zhí)行，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
檢查方法選擇變化：除第一法和第二法外，可以采用差示掃描量熱儀完成化學(xué)藥品結(jié)晶性檢查項(xiàng)目。
X射線衍射儀
差示掃描量熱儀
尼莫地平(Nimodipine, NMD)有兩種多晶型：NMD I與NMD II，前者在6.5°附近衍射強(qiáng)度最大，后者在15°附近衍射強(qiáng)度最大。
DSC法測定原料藥粉末晶型
根據(jù)晶型的穩(wěn)定性差異,同種藥物的各種晶型大致分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和假晶型。同一藥物不同晶型之間以及晶體與無定形體之間,在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)變。1
粉末試樣第一次測試結(jié)果表明:
DSC曲線圖有兩個(gè)明顯的尖銳狀吸熱峰，溫度數(shù)據(jù)見下表，推測存在兩種不同晶型
| 序號 | 起始溫度 | 峰值溫度 |
| 1 | 153.3 | 154.7 |
| 2 | 177.7 | 178.9 |
粉末試樣第二次測試結(jié)果表明:
粉末試樣第一次加熱后自然冷卻，然后第二次加熱只剩下一種晶型，起始溫度176.8℃，峰值溫度178.3℃。推測可能產(chǎn)生晶型的改變。
[1]張濤,趙先英.藥物研究和生產(chǎn)過程中的多晶型現(xiàn)象[J].中國新藥與臨志,2003,22(10):615-620. DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2003.10.011.
