解決方案 | 化藥及藥用輔料通則部分第一篇 粒度分布與顆粒形狀測定
藥用輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分（API）或前體以外，是藥物制劑的重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和使用的物質(zhì)基礎，決定藥物制劑性能及其安全性、有效性和穩(wěn)定性。
2020年7月2日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關于發(fā)布2020年版《中華人民共和國藥典》的公告（2020年 第78號）”，明確新版藥典于2020年12月30日起實施。新版藥典更具科學性和規(guī)范性，增訂《9603 預混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導原則》，對《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》做了修訂。
面對新版藥典標準變化，島津積極反饋，針對新修訂標準內(nèi)容進行了解讀，并制定符合通則要求的應對方案，助力廣大用戶從容應對新標準。
標準解讀
增修訂變化
| 指導原則名稱 | 增修訂類型 | 內(nèi)容變化 | 指導原則執(zhí)行 |
| 9603預混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導原則 | 增訂 |
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非強制執(zhí)行，企業(yè)基于風險管理的理念，結(jié)合藥用輔料本身特性及用途開展風險評估和風險防控 |
| 9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則 | 修訂 |
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非強制執(zhí)行，藥用輔料供應商及其用戶自行評估需要研究的功能性相關指標，并明確研究方法 |
注：執(zhí)行內(nèi)容來源于公示稿原文
粒度項目在指導原則中收載情況
《9603 預混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導原則》在功能性指標項目提到：采用適宜的方法，有針對性地建立適合預期功能的關鍵功能性檢查項目，如“粒度與粒度分布”。
《9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則》公示稿中粒度研究項目在各類輔料功能性相關指標收載情況如下表：
粉體的顆粒粒度和粒度分布研究必要性
- 原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會對終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響，例如溶解度，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好。
- 原料藥和輔料的粒度分布會影響藥物可生產(chǎn)性，如流動性、總混均勻度、可壓性等。
- 粉體的粒度分布對口服固體制劑生產(chǎn)過程中的每一步都有很大影響，包括預混合、混合、制粒等。
藥典中粒度與粒度分布檢測方法
2020年版《中國藥典》在四部《0982 粒度和粒度分布測定法》中提供方法：
- 第一法：顯微鏡法
- 第二法：篩分法
- 第三法：光散射法，所用儀器為激光散射粒度分布儀，分為濕法測定和干法測定
光散射法原理：單色光束照射到顆粒供試品后即發(fā)生散射現(xiàn)象。由于散射光的能量分布與顆粒的大小有關，通過測量散射光的能量分布（散射角），依據(jù)米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論，即可計算出顆粒的粒度分布。
解決方案
粒度分析
顆粒形狀分析
藥品粒度與形貌分析應用實例
2020年5月15日，國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》，在“質(zhì)量研究與控制技術要求”明確提出應研究注射用粉末劑型的“復溶時間”。復溶時間的長短與粉末粒度大小和顆粒形狀等因素密切相關。
注射用頭孢曲松鈉原研藥和仿制藥復溶時間測試
- 原研藥20秒時全部溶解，倒置觀察未見不溶顆粒，且溶液呈澄清透明狀。
- 仿制藥大量不溶，且存在較為明顯的團聚顆粒，震蕩至60秒仍有部分團聚顆粒存在，震蕩至90秒全溶。全部溶解后，兩者均呈淡黃色澄清溶液。
粒度分析
采用SALD-2300干法激光粒度儀分別對原研藥和仿制藥進行了粒徑分布比較研究。
以上結(jié)果可見兩者存在明顯差異：原研藥分布范圍寬，但呈較好的均勻正態(tài)分布，不同生產(chǎn)批次間粒度分布均一穩(wěn)定、精密度良好；仿制藥粒徑明顯大于原研藥，以45μm左右大粒徑為主，且不同批次間差異較大。
顆粒形狀
采用島津電子探針顯微分析儀（EPMA-1720）分別對原研藥和仿制藥進行了顆粒形貌觀察比較研究。
原研藥主要以小的片狀顆粒為主，偶爾會有少量松散團聚，比表面積大；而仿制藥主要以大的塊狀結(jié)晶顆粒存在，表面存在比較密實的團聚，且不同生產(chǎn)批次間的差異明顯。在顆粒形貌方面，兩者差異顯著，形貌結(jié)果與粒徑分布結(jié)果相吻合。
注射用粉末的粒徑、顆粒形貌或可作為指導主成分結(jié)晶工藝改進的指標，提升復溶時間的一致性。
參考文獻：蓋榮銀等，注射用粉末劑型仿制藥一致性評價關鍵技術要點解析，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019,50（2）：226-228
